État actuel de la question

Résultats de l’enquête nationale

Un questionnaire à réponses fermées a été adressé par mail aux centres greffeurs franc¸ais. Vingt-quatre réponses dont 4 de 2 centres identiques (Lille, Paris Saint-Louis) ont été retournées.

La première question portait sur la pratique actuelle des centres quant à la réalisation de la première injection de G-CSF : 68 % des centres répondeurs l’organisent à domicile, 21 % exclusivement à l’hôpital (surtout depuis qu’un cas d’allergie sévère a été relaté par les Suisses), et 11 % la prévoient à l’hôpital dans quelques cas particuliers.

La possibilité de réaliser la première injection à l’hôpital est envisageable pour 50 % des centres mais reste difficile à organiser le week-end et pour les donneurs éloignés géographiquement. Une question visant à déterminer les préférences des médecins sur l’encadrement de cette première injection (plusieurs réponses possibles) montre que l’organiser à domicile est à maintenir pour la majorité (63 %) car le risque est très faible mais qu’il ne faut cependant pas le sous-estimer. Certains facteurs tels qu’un terrain allergique nécessiteraient une hospitalisation (58,30 %). L’hospitalisation systématique n’est pas la solution privilégiée (8 %) et celle de l’hospitalisation à domicile intéresse 42 % des centres bien que sa faisabilité pose question (figure 1).

G-CSF (CSF3) et instabilité génétique

Le traitement par facteur de croissance granulocytaire, le G-CSF ou CSF3, pourrait être responsable d’une instabilité génétique chez des patients porteurs d’hémopathie maligne ou chez des donneurs sains de cellules souches hématopoïétiques périphériques (CSP). Cette instabilité génétique fait poser la question, chez les malades, d’un risque de syndrome myélodysplasique/LAM (SMD/LAM) secondaire et, chez les donneurs sains, d’un risque d’hémopathie induite.

Sur quels arguments repose le doute ?

Il y a trois cadres nosologiques où le traitement par G-CSF pourrait induire un risque de SMD/LAM secondaire.

Il s’agit :

• du syndrome de Kostmann ;
• du cancer du sein ;
• de l’aplasie médullaire sévère.

Neutropénie congénitale sévère ou syndrome de Kostmannn

Le risque cumulatif de SMD/LAM à 8 ans de traitement par le G-CSF est de 13 %, néanmoins, ce risque est surtout identifié dans le sous-groupe des malades avec mutation du récepteur au G-CSF (CSF3 R). La mutation du CSF3 R concerne 30 % des maladies de Kostmannn. De plus, le risque de transformation en SMD/LAM du syndrome de Kostmannn comporte de possibles mutations associées (par exemple le gène HAX-1).

Cancer du sein

Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein chez les malades de plus de 65 ans (stades 1-3), l’utilisation de G-CSF entraîne un risque relatif de 2,0 (RR : 2,0) de SMD/LAM. Ce risque de survenue de SMD/LAM secondaire est augmenté dans un sous-groupe de malades BRCA1-BRCA 2 muté.

G-CSF et traitement de l’aplasie médullaire sévère

Dans une étude randomisée concernant le G-CSF±associé à un traitement immunosuppresseur de l’aplasie médullaire, une augmentation de l’incidence de SMD/LAM est apparue [1]. Néanmoins, cette donnée n’a pas été confirmée dans une méta-analyse concernant 414 patients.

Survenue de LAM après don de CSP [2-4]

La possibilité de survenue de LAM après don de CSP mobilisées par G-CSF a été décrite pour la première fois par Makita en 2004 [5]. Les cellules blastiques myéloïdes exprimaient bien le récepteur pour le G-CSF.

• Dans l’étude RADAR [6], deux cas de LAM surviennent moins de 5 ans après le don de CSP sur un total de 200 donneurs familiaux. Néanmoins, on sait que le risque d’hémopathie est spontanément augmenté d’un facteur 2 à 5 dans la fratrie d’un malade atteint d’hémopathie maligne.
• Une étude de l’EBMT a permis le suivi, entre 1993 et 2005, de 51 024 donneurs allogéniques (27 770 donneurs de moelle osseuse et 23 254 donneurs de CSP). Après le don, 20 hémopathies malignes sont apparues, soit une incidence globale de 0,04 %. Une seule de ces hémopathies est survenue chez un donneur non apparenté. Il n’existait pas de différence de fréquence entre donneurs de moelle osseuse et donneurs de CSP (8 cas chez les donneurs de moelle osseuse versus 12 cas chez les donneurs de CSP). L’incidence de ces hémopathies malignes ne dépasse pas celle attendue dans une population générale après ajustement à l’âge et au sexe.
• Le German Blood Marrow Donors Center a suivi 10 959 donneurs allogéniques et a observé une incidence d’hémopathies malignes après le don de 0,03 % : une LLC, une LAM et une maladie de Hodgkin. En comparaison avec une population standard, le risque paraissait augmenté seulement pour la maladie de Hodgkin.
• Dans l’étude de l’US National Blood Marrow Donors Program, 4 015 donneurs allogéniques ont fait l’objet de 9 785 années de suivi au total. Il n’existe pas d’augmentation de l’incidence de LAM.
• L’équipe italienne a suivi 184 donneurs sur une moyenne de 62 mois. Il n’a été observé aucune augmentation de l’incidence des hémopathies malignes.

Le risque de survenue d’une hémopathie maligne à long terme après mobilisation de CSP doit être évalué par l’observation d’au moins 2 000 donneurs pendant au minimum 10 ans après l’injection de G.CSF, et ce pour mettre en évidence une augmentation du risque de 10 % par rapport à une population standanrd [7]. Dans la grandecohorte de l’EBMT, seulement 57 % des 262 équipes ayant répondu au questionnaire pouvaient se prévaloir d’un système de suivi actif des donneurs après don de moelle ou de CSP.

La probabilité de développer une hémopathie maligne est de 0,4 pour 10 000 personnes/année après don de moelle osseuse et de 1,2 pour 10 000 personnes/année après donde CSP. Il convient de remarquer que l’âge des donneurs de CSP est plus élevé que celui des donneurs de MO et que cette

tendance augmentent au fil du temps, peut-être en raison de l’emploi préférentiel des CSP dans les greffes à conditionnement réduit. Si l’on rapporte les événements attendus à l’âge, il n’existe pas de différence significative par rapport à une population témoin.

G-CSF et modifications géniques [8, 9]

Le G-CSF induit :

• dans les lymphocytes du donneur : une réplication génique asynchrone ; une aneuploïdie ;
• dans les cellules granuleuses matures : une tétraploïdie ;
• dans les leucocytes : une déstabilisation transitoire (moins de 25 jours) du DNA.

La réplication asynchrone

La réplication asynchrone induite par le G-CSF est transitoire (< 285 jours) et l’anomalie est réversible sous 5-azacitidine, ce qui évoque une modification de la méthylation du

DNA.

On rappelle que le phénomène de réplication asynchrone est retrouvé dans les cellules circulantes des patients atteints d’hémopathie maligne.

Elle a pour conséquence d’entraîner une perte de l’hétérozygotie.

G-CSF et aneuploïdie

Le phénomène d’aneuploïdie a été décrit chez des donneurs sains après utilisation du G-CSF. L’utilisation de la technique en FISH montre une aneuploïdie du chromosome 17 dans 16,8±2,2 % des lymphocytes (aneuploïdie lymphocytaire observée chez les témoins dans 7±1,7 %).

De même, une aneuploïdie du chromosome 15 est observée dans 12±2,8 % des lymphocytes (témoins : 5,0±2,6 %).

De telles aneuploïdies sont durables, observées au-delà de 268 jours, après le don. On rappelle que le phénomène d’aneuploïdie est également retrouvé dans les hémopathies malignes.

G-CSF et tétraploïdie granuleuse

Une tétraploïdie des cellules matures de la lignée granuleuse est observée dans 0,6 % des cellules différenciées de la lignée myéloïdes (PNN et métamyélocytes).

Il s’agit d’une tétrasomie des chromosomes 8, 22, 9 et d’une tétrasomie gonosomique.

Il est donc difficile d’établir clairement les modifications géniques induites par le G-CSF, car le traitement par G-CSF induit la transcription génique de 374 gènes et la régulation négative de 387 gènes.

Chez le donneur sain, le potentiel inducteur d’hémopathie par le G-CSF n’est pas clairement démontré, alors que ce produit perturbe transitoirement la réplication allélique et, de fac¸on plus durable, la ségrégation mitotique.

Autres effets de l’emploi du G-CSF chez les donneurs sains [8-13]

Les cytaphérèses pour collecte de CSP sont réalisées après 4 à 5 jours de G-CSF à 10
g/kg pour recueillir un greffon comportant entre 4 et 8×106 CD34/kg. Si les effets secondaires immédiats habituels du G-CSF comportent douleurs osseuses, myalgies, céphalées et fatigue, les complications sévères restent exceptionnelles : rupture splénique, atteinte pulmonaire, infection à pyogènes et réactions anaphylactoïdes. Le risque global pour les donneurs de cellules souches allogéniques est considéré comme négligeable. Halter et al. rapportent 5 décès : 1 après don de moelle osseuse et 4 après don de cellules périphériques sur 51 024 transplantations allogéniques de première intention réalisées entre 1993 et 2005 et analysées sur le registre de l’EBMT [14].

L’incidence des événements secondaires sévères est donc très modeste quoique réelle après don de moelle osseuse comme après don de cellules périphériques. Les donneurs de cellules souches périphériques, généralement plus âgés, peuvent présenter plus fréquemment des effets secondaires durant le don. La réelle incidence des événements indésirables après don de progéniteurs hématopoïétiques est limitée par un suivi à long terme souvent incomplet.

Tassi et al. ont évalué en prospectif 94 donneurs suivis pendant 30 mois après don de cellules souches périphériques mobilisées par G-CSF. L’observation à long terme montre une baisse des polynucléaires neutrophiles qui peut persister plusieurs années après mobilisation, ainsi qu’une lymphopénie à 13 % de sa valeur habituelle jusqu’à 3 ans après le don, avec récupération en général à 4 ans. Aucune pathologie néoplasique n’a été rapportée dans cette étude [15].

Cavallaro et al. rapportent, dans une étude plus ancienne, l’absence d’effets secondaires à long terme plus de 3 ans après le don chez 101 donneurs ayant rec¸u du G-CSF à une dose médiane de 16
g/kg pendant 6 jours. Deux donneurs développèrent une pathologie néoplasique, l’une un carcinome mammaire 70 mois après la mobilisation, le second un carcinome prostatique 15 mois après la mobilisation, néoplasies les plus fréquentes dans les pays occidentaux [16].

La première transplantation allogénique provenant d’un greffon de CSP de donneur sain a été rapportée en 1992. L’augmentation des indications de transplantations allogéniques s’accompagne de l’augmentation du nombre de donneurs de greffons de CSP exposant un nombre croissant de donneurs au G-CSF.

Les donneurs doivent être informés des risques potentiels du don de progéniteurs hématopoïétiques médullaires ou périphériques, et un suivi systématique devra leur être proposé pendant un minimum de 5 à 10 ans, spécialement avec l’emploi des nouveaux agents de mobilisation actuellement en cours d’évaluation.

Complications liées à la cytaphérèse chez le donneur [17-19]

Le prélèvement de CSP par cytaphérèse expose un donneur sain aux complications de la circulation extracorporelle (CEC) et de l’anticoagulation du circuit. Il s’agit de complications liées à l’abord veineux, aux variations volémiques, aux troubles ioniques induits, au recours au citrate, voire à des incidents d’ordre technique (paramétrage, positionnement des fluides, rupture de système clos), auxquels s’ajoute le refroidissement.

La littérature repose sur des séries rétrospectives permettant d’identifier les complications graves. La fréquence des effets secondaires est sous-estimée car leur signalement repose sur un système de déclaration spontanée. Les effets secondaires les plus significatifs sont les incidents techniques, les complications cardiovasculaires (HTA, OAP, IDM), les complications thromboemboliques et la thrombopénie, pouvant entraîner le décès (mortalité donneur évaluée à 1,72/10 000 allogreffes) [14]. Des anomalies de l’hémogramme sont parfois observées, habituellement réversibles en 3 mois, sans impact fonctionnel démontré. On souligne qu’aux risques hématologiques de la cytaphérèse (thrombopénie par dilution et déplétion ; activation plaquettaire par la CEC) s’ajoutent certains effets secondaires du G-CSF : respectivement inhibition de la thrombopoïèse ; hypersplénisme, hyperleucocytose, activation plaquettaire et endothéliale. La sécurité du donneur repose en fait sur la qualité de la surveillance pendant le prélèvement.

Le recours à l’abord veineux central ne doit pas s’envisager en routine. Il est évidemment exclu d’exposer le donneur à un risque supplémentaire d’ordre transfusionnel.

Suivi des donneurs de CSH non apparentés : mode de fonctionnement du Registre France Greffe de Moelle (RFGM)

Donneurs de moelle osseuse

Assurance : le donneur est assuré par le RFGM à la demande du centre donneur pour tous les risques liés aux préparatifs du prélèvement de moelle osseuse ainsi qu’au prélèvement, et ce pour une durée de 3 ans post-prélèvement.

Hospitalisation : le donneur est hospitalisé pour une durée de 48 h de la veille du prélèvement jusqu’à 24 h après le don.

• Un médecin préleveur ou un membre de l’équipe de prélèvement doit rendre visite au donneur après le don afin de répondre à ses éventuelles questions.
• Un membre du centre donneur doit rendre visite au donneur avant sa sortie de l’hôpital afin de s’assurer du bon déroulement du prélèvement et de ses suites immédiates.
• Le donneur doit être informé de la possibilité d’avoir à redonner des cellules au même patient dans un délai variable. En cas d’opposition, celle-ci est immédiatement transmise au centre greffeur concerné par le RFGM.
• Un arrêt de travail d’environ une semaine est habituellement prescrit.

Donneurs de CSP

Assurance : le RFGM assure spécifiquement le donneur pour les risques liés au prélèvement de CSP pour une durée de 10 ans post-prélèvement.

Prélèvement de CSP

• Le donneur est informé de la possibilité d’avoir à donner de la moelle osseuse en urgence (dans les 24 à 48 h qui suivent la dernière cytaphérèse) en cas d’échec de la procédure de recueil de CSP.
• Le donneur rec¸oit un questionnaire lui permettant de signaler et de grader quotidiennement les effets secondaires immédiats survenant durant les injections de G-CSF (formulaire sur SYRENAD).
• Le donneur dispose d’un numéro de téléphone à appeler en cas de problème. Inversement, le centre donneur doit disposer d’un numéro de téléphone afin de pouvoir joindre le donneur en urgence si besoin (en cas d’annulation de la greffe par exemple).
• Au cours du prélèvement : en cas de problème, il n’est pas indiqué de poser une voie veineuse centrale.
• Durant toute la durée du prélèvement, le donneur est sous la responsabilité du médecin et du personnel de la cytaphérèse.
• Un arrêt de travail peut être prescrit au donneur avant et/ou après le don. Sa durée dépend des symptômes liés aux facteurs de croissance, de l’activité du donneur et de son rétablissement.
• Une NFS est réalisée à J + 8, puis une par mois jusqu’à normalisation, puis à 6 mois systématiquement.

Suivi post-don commun aux donneurs de moelle ou de CSP

Le donneur est informé qu’il doit avertir le centre donneur en cas de survenue d’un problème de santé grave, même à une date éloignée du don.

Un courrier est adressé par le centre donneur ou le médecin préleveur au médecin traitant du donneur l’informant du type de don réalisé et du suivi prévu.

Suivi immédiat

Un questionnaire de suivi est remis au donneur afin qu’il puisse faire part de ses commentaires et impressions avant, pendant et après le don. Ce document à compléter immédiatement puis à 1 mois, est analysé par le RFGM. Le médecin préleveur remplit également un compte rendu d’hospitalisation immédiatement après le prélèvement.

À J + 8, le donneur est appelé par le centre donneur pour s’enquérir de son état de santé. Le donneur est informé qu’en cas de problème ou de fatigue inexpliquée, il doit avertir aussitôt le médecin du centre donneur qui, le cas échéant, prévient le centre préleveur et le RFGM. Le RFGM fait une déclaration à la compagnie d’assurance et demande l’ouverture d’un dossier. Une déclaration de biovigilance devra être faite par le correspondant local du centre donneur à l’AFSSAPS, avec copie au RFGM. Si le problème est susceptible d’avoir une incidence sur la santé du patient greffé, le RFGM informe aussitôt le centre greffeur ou le registre international concerné, et le signale à l’Afssaps qu’il tient informé du devenir du patient greffé concerné.

Une fois le don effectué, le donneur est effacé des bases de données locales et nationales, il ne peut donner une deuxième fois, sauf au receveur initial.

Pour les donneurs de CSP, il est interdit de redonner des CSP. Un second don de moelle ou de lymphocytes au même receveur est en revanche autorisé.

Tout incident majeur est rapporté anonymement par le RFGM dans les 3 mois à la WMDA (World Marrow Donor Association).

Suivi des donneurs à long terme

Trois questionnaires sont donnés aux donneurs (depuis 1993 pour les donneurs de moelle, 2000 pour les donneurs de CSP) : le jour du prélèvement, à 1 mois, et tous les ans. Aux dates anniversaires du don, le centre donneur est averti automatiquement par le logiciel SYRENAD. Il téléphone au donneur et pratique un entretien « ouvert et convivial ». Il complète le questionnaire (questions ouvertes) avec la date, la signature et le nom de la personne assurant le suivi.

Il convient de s’assurer des coordonnées du donneur en vue d’un éventuel deuxième don. Le questionnaire est saisi dans SYRENAD dans le dossier donneur, et faxé au RFGM.

Si un problème survient en lien avec le don, une déclaration à l’assurance est faite par le RFGM.

Comparaison des donneurs non apparentés et des donneurs apparentés

Au cours de l’atelier, ont été discutés les points suivants :

• un donneur apparenté n’est pas dans une démarche de « donneur volontaire » dans la mesure où il a été contacté pour donner à un membre de sa famille ;
• le don de CSH, à partir d’un donneur apparenté, ne répond pas aux règles de l’anonymat, ce qui rend le don plus complexe (notions de culpabilité/devoir, conflits familiaux, connaissance de l’état de santé du patient greffé et de son devenir, « libertés » plus larges prises par le centre greffeur pour le choix du donneur apparenté, etc.) ;
• le donneur apparenté est souvent situé géographiquement à distance du centre préleveur ;
• les greffes de CSH apparentées constituent environ la moitiédes allogreffes de CSH d’un service de greffe et le nombre de donneurs apparentés à suivre est donc beaucoup plus important que le nombre de donneurs non apparentés pour un centre donneur/greffeur donné.

Des questions ont donc été soulevées sur les donneurs apparentés concernant :

• la faisabilité du suivi à J + 8 ;
• la faisabilité du suivi annuel par entretien téléphonique ;
• l’intérêt du suivi à long terme : le principe d’un suivi est que l’on recherche des complications à long terme. Or, pour mettre en évidence une augmentation statistiquement significative de risque accru de complications à long terme (surtout risque leucémogène sous G-CSF), le nombre de patients à suivre est très important et peut rendre cet objectif difficile à atteindre. Ainsi, il est important de savoir si l’on met en place un suivi à but médical (en effet, comment savoir si des complications post-don peuvent survenir si on ne les recherche pas ?) ou plutôt d’ordre éthique (« doit-on » quelque chose au donneur ? Est-il normal qu’il n’existe aucun suivi des donneurs apparentés ? En cas de décès du receveur familial, ne peut-il pas y avoir des répercussions d’ordre psychologique chez le donneur ?, etc.).

Le groupe de travail ne peut répondre à ces questions mais a abouti à ces conclusions :

• un donneur apparenté ne doit pas être choisi de fac¸on plus laxiste qu’un donneur non apparenté et il est aussi important d’évaluer ses comorbidités et les complications éventuelles du don ;
• il serait souhaitable de mettre en place un suivi « minimal » des donneurs apparentés, en tenant compte de la charge de travail d’un service de greffe et de la faisabilité d’un tel suivi ;
• le suivi à long terme est proposé aux donneurs apparentés à l’aide de questionnaires annuels qu’il est libre de renvoyer ou pas. Ainsi, le centre greffeur/préleveur n’a pas à téléphoner tous les ans mais il laisse la possibilité au donneur de le contacter s’il en ressent le besoin (pour un problème d’ordre médical lié au don, ou autre).

Conclusion de l’atelier

Nécessité des recommandations nationales pour les donneurs apparentés concernant :

• la validation de ce donneur ;
• les modalités du prélèvement ;
• le suivi à court et long termes.

Recommandations

1) Précautions concernant le choix du donneur (apparenté MO ou CSP)

• Pour les donneurs âgés de plus de 60 ans, et/ou avec comorbidité(s), une décision collégiale est recommandée (RCP) : le bénéfice attendu pour le receveur ne doit pas primer sur le risque encouru par le donneur.
• Validation du choix de ce donneur (donneur géno-identique âgé versus donneur phéno-identique).
• Modalité de recueil : le prélèvement médullaire peut être privilégié en cas de conditionnement myéloablatif.

2) Précautions lors de l’injection du G-CSF et de la réalisation de la cytaphérèse

• Il n’est pas réaliste d’effectuer systématiquement la première injection à l’hôpital.
• Bien expliquer les risques immédiats (des deux étapes du don de CSP) au donneur lors de l’entretien.
• Fournir une liste détaillée des numéros de téléphone à contacter 24 h/24 7 j/7. En cas d’urgence, il faut appeler le centre 15.
• Il n’est pas recommandé de faire cette première injection tard en soirée.
• S’assurer que le donneur est à proximité d’une personne apte à prévenir les secours lors de la première injection et pendant les 4 heures qui suivent.
• La dose recommandée de G-CSF est de 10
  g/kg/jour en deux injections : 5 g/kg matin et soir (tableau 1).

• Il est recommandé de limiter la durée d’exposition au G-CSF et le nombre de cytaphérèses « un greffon = une cytaphérèse » : limiter la collecte de la quantité de CD34+ à la dose minimale (4×106/kg/receveur) ; possibilité de réaliser la cytaphérèse dès le quatrième jour après le début des injections de G-CSF, notamment si le différentiel de poids D/R est favorable.
• La difficulté, d’abord veineuse périphérique, doit faire reconsidérer le prélèvement par cytaphérèse.

3) Que faut-il faire pour un programme de suivi réalisable, simple et efficace des donneurs apparentés de CSH ?

• Hémogramme à J8, 1 et 6 mois.
• Ferritinémie à 1 mois en cas de don de moelle.
• Le médecin traitant doit être informé du type de don et du suivi nécessaire.
• À un mois, consultation recommandée, sinon contact téléphonique (en cas de problème = circuit de biovigilance).
• Trois questionnaires (à remplir par le donneur) le jour du prélèvement, à 1 mois, puis tous les ans.

Questions résiduelles à explorer

• L’atelier ne donne pas d’avis concernant le choix d’agents de mobilisation (FCH ou inhibiteur de l’axe CXCR4-SDF1)
• Un programme de suivi clinico-biologique prospectif au long terme est indispensable.

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