État actuel de la question

A) Cytomegalovirus (CMV)

Définitions et moyens diagnostiques

• Infection: détection du CMV dans le sang total (Antigène ou ADN) quantitatif, ou plasma (ADN)
• Maladie: infection avec atteinte d'organe prouvée :
  - Atteinte pulmonaire: lavage broncho-alvéolaire (absence de techniques de références identifiées : culture, PCR quantitative ou immunofluorescence)
  - Atteinte neurologique: liquide céphalorachidien (PCR quantitative)
  - Atteinte oculaire: fond d'œil typique
  - Autres organes: mise en évidence par biopsies d'un effet cytopathogène avec et/ou culture et/ou immunofluorescence positives à CMV.
• Echec du traitement préemptif (infection): Envisager l'échec de la première ligne si stabilité ou augmentation de l'antigénémie ou de la PCR 15 jours après le début du traitement
• Echec du traitement curatif (maladie): absence de diminution significative (0,5 à 1 log par semaine) ou persistance de symptômes attribuables au CMV après 3 semaines de traitement d'attaque

Choix du donneur [1, 2] .

• Receveur séronégatif : privilégier un donneur séronégatif et les transfusions en CMVnég (en plus de la déleucocytation systématique) si possible
• Receveur séropositif : privilégier un donneur séropositif
• Traitement prophylactique non recommandé

Monitorage

• Antigénémie (en l'absence de neutropénie sur sang total) ou PCR quantitative (sang total ou plasma) avec un rythme hebdomadaire, de J+7 à J+100 post-greffe. Toutefois, en cas de réactivations antérieures, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), ou greffes non compatibles (mismatch = 9/10), greffe de sang de cordon ou greffe haplo-mismatch, la surveillance peut être augmentée à 2 fois par semaine au cas par cas.

Traitement préemptif :

Antigénémie = 3 noyaux ou PCR=3,5 log (3250 copies/ml) en fonction de la cinétique et du type de donneur.

1ere ligne

• Ganciclovir (GCV) 5mg/kg x 2/jour pendant 15 jours ou foscarnet (FOS) 60mg/kg x 3/jour ou 90mg/kg x 2/jour pendant 15 jours en fonction des cytopénies et de la fonction rénale. Le valganciclovir (VGCV) à la dose de 900mg per os (PO) x 2/jour pendant 15 jours est aussi accepté. - Envisager la diminution des immunosuppresseurs en l'absence de GVHD.

2eme ligne

• En première intention, l'alternance thérapeutique (GCV si FOS ou FOS si GCV) est conseillée.

3eme ligne

• Envisager échec de la deuxième ligne si stabilité ou augmentation de l'antigénémie ou de la PCR 15 jours après la modification thérapeutique.
• Recherche de résistances même si le rationnel reste discutable.
• l'Association (GCV et FOS) reste le traitement de référence dans cette situation. Un traitement par Artesunate ou Maribavir à fortes doses (tous les 2 en ATU) peut être discuté ainsi que l'injection de lymphocytes T spécifiques (CTL) anti-CMV (si protocole ouvert).

Traitement curatif:

• Le schéma thérapeutique est identique mais la durée totale de traitement est de 3 semaines minimum.
• cas particuliers : préférer GCV si atteinte pulmonaire et discuter l'association GCV et FOS pour les atteintes du système nerveux central

Traitement d'entretien :

• Après traitement préemptif si 2eme réactivation et toujours après traitement curatif - Durée : 2 à 4 semaines
• Dose : demi-dose
• Traitement PO possible par VGCV en l'absence d'échec clinique antérieur au GCV ou de documentation de résistance

Dosage des antiviraux / tests de résistances

Aucune donnée

B) Epstein-Barr Virus (EBV)

Définitions

• Primo-infection : individu antérieurement séronégatif, avec ou sans manifestations cliniques
• Réactivation : individu antérieurement séropositif, charge virale détectable, avec ou sans symptômes
• Maladie à EBV symptomatique probable si charge virale élevée ou ascendante et signes cliniques/biologiques compatibles
• Maladie à EBV symptomatique prouvée si charge virale élevée ou ascendante et documentation de l'EBV en histologie (biopsie d'un organe atteint objectivant une lymphoprolifération associée à l'EBV en cas de lymphoprolifération post-transplantation liée à l'EBV ou dans le LCR en cas d'encéphalite à EBV).

Monitorage

• PCR quantitative sur sang total ou cellules mononucléées avec un rythme hebdomadaire à partir de J0 jusqu'à J+100 post-greffe. La surveillance est à poursuivre en cas de réactivation antérieure ou GVHD.
• Tenir compte du risque : Il n'est pas nécessaire d'instaurer de surveillance systématique en cas de greffe géno-identique notamment lorsque il n'existe pas de T déplétion qu'elle soit in vitro ou in vivo (Sérum antilymphocytaire par exemple)

Prophylaxie

Il n'y a pas de prophylaxie recommandée.

Traitement préemptif

• Seuil de traitement: PCR quantitative > 10 4 copies/ml (sang total) : réévaluation à 7 jours et discussion du traitement si augmentation de la charge virale et/ou signes cliniques et/ou facteurs de risques.
• Envisager si possible/pertinent la baisse de l'immunosuppression.
• Traitement : Rituximab 375mg/m 2 une injection qui sera poursuivie par une 2 eme injection en l'absence de diminution d'au moins 1 log dans les 7 premiers jours.
• L'absence de réponse à 2 injections doit conduire à une exploration à la recherche d'un syndrome tumoral par un scanner du corps entier et cérébral afin d'éliminer un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié à l'EBV (PTLD) et biopsie le cas échéant.
• Autres options à discuter en l'absence de réponse et sans PTLD: poursuite du Rituximab et/ou injection des lymphocytes du donneur (DLI) à faibles doses ou CTL spécifiques.

Traitement curatif:

• Arrêt rapide de l'immunosuppression
• Rituximab 375mg/m 2 hebdomadaire jusqu'à réponse
• Si insuffisant, discuter chimiothérapie et/ou DLI à faibles doses ou CTL spécifiques

Questions résiduelles à explorer

CMV:

• Valeur du lavage bronchoalvéolaire dans la suspicion de pneumopathie et type de technique envisagée pour confirmer l'atteinte (immunofluorescence, culture, PCR quantitative)
• Seuil de l'antigénémie et PCR quantitative justifiant un traitement
• Evaluer la place de la recherche de résistance dans le schéma thérapeutique
• Place des associations - Indication du traitement d'entretien dès le premier épisode de réactivation
• Durée optimale du traitement curatif et du traitement d'entretien

EBV : [3] [4]

• Intérêt de la déplétion B en prophylaxie dans les situations à haut risque (par exemple la greffe de sang de cordon)
• Place des DLI et des CTL spécifiques

RÉFÉRENCES

1. Thiele, T., et al., Transmission of cytomegalovirus (CMV) infection by leukoreduced blood products not tested for CMV antibodies: a single-center prospective study in high-risk patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (CME). Transfusion. 51 (12): p. 2620-6.

2. Pietersma, F.L., et al., Influence of donor cytomegalovirus (CMV) status on severity of viral reactivation after allogeneic stem cell transplantation in CMV-seropositive recipients. Clin Infect Dis, 2011. 52 (7): p. e144-8.

3. Heslop, H.E., How I treat EBV lymphoproliferation. Blood, 2009. 114 (19): p. 4002-8.

4. Boeckh, M. and P. Ljungman, How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood, 2009. 113 (23): p. 5711-9.